近年来
，FDA正积极践行3R准则
，推动削减动物尝试的行动
。与动物模型相比
，类器官模型拥有操作更单一
，能够用于钻研疾病产生和发展等机理的特点
。因而
，类器官技术也被科研人员们使用在疾病模型构建、药物筛选和个性化医疗等领域
，为生物医药行业研发启发了全新蹊径
，带来了更多的可能
。

J9集团云讲堂约请药理部副主任
，AACR Poster Author张巍钟博士
，他将从自身丰硕的研发经验启程为各人解答关于类器官技术在利用和发展中的问题
。点击链接“/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”
，回首【类器官技术赋能肿瘤药理创新利用】直播
。

01 请问直播中结尾分享中提到的类器官的状态特点
，能够和肿瘤细胞的分化水平以及可塑性特点进行对应
，这里的钻研出处是什么呢？

张巍钟博士：关于肿瘤类器官的表观状态与该模型的分化水平、衰老水平的钻研
，能够拜见瑞金医院的于颖彦教授的钻研
。在2024年11月15-16日在上海奉贤进行的第一届中国类器官转化医学大会
，于教授分享了她们团队在胃癌肿瘤类器官模型钻研上的发现：对于分化水平较高的胃腺癌
，其类器官多出现出空心囊泡状的腺样结构（glandular structure）；低分化水平的胃腺癌
，其构建成功的类器官多呈实心球状结构（solid cluster）；未分化的胃腺癌所构建成的类器官
，多出现出单个细胞或粘附性差的、如葡萄串一样的细胞簇结构（grape-like pattern）¹
。

而关于肿瘤类器官表观状态与对应模型的细胞可塑性（plasticity）之间的关系
，能够拜见Columbia University的Michael M Shen教授团队的钻研
。在今年5月份的ISFO国际类器官大会上
，Michael M Shen教授分享了他们团队在膀胱癌类器官成长状态与模型可塑性之间的发现
，他们发现容易产生贴壁成长、产生outgrowth的模型
，其可塑性往往更强
，有关靶点通路的表白也更为显著、水平更高
，患者的预后和生计期也更差
。这部门钻研尚未齐全披露
。但在他们之前的钻研中指出
，肿瘤类器官职能表型的扭转很可能与细胞可塑性有关
，而这种职能上的可塑性（phenotypic plasticity）可能对应了病人体内膀胱癌疾病进展的天然过程
，且这一过程与膀胱癌从腔面型（luminal subtype）向基底型亚型（basal subtype）的转换息息有关²
。

参考文件：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).

02 不变的模型
，异质性会降低
，均一性会提高
，这是否意味着肿瘤类器官的临床有关性也降低了？

张巍钟博士：是的
，一个不变的模型
，其异质性往往会逐步迷失
，难以齐全仿照患者体内多种肿瘤细胞共存的真实情况
。正如之前提到的
，我们无法同时满足所有需要
。钻营模型不变性时
，必然导致舍弃一些器材（异质性的降落）
。然而
，这并不料味着肿瘤类器官模型或患者起源的模型会齐全失去了临床有关性
。现实上
， 成功建模自身就有沉要意思
。最终在模型中生计下来的细胞
，可能对应着患者体内可塑性更高、更容易逃逸药物医治和免疫明显的那部门肿瘤细胞
。已有钻研通过将成立的肿瘤类器官与患者的临床数据（如生计率和预后情况）进行关联分析
，获得了不错的成就
。

03 构建的肿瘤类器官是个别特异性的还是泛性的？

张巍钟博士：在肿瘤类器官或PDX模型的构建过程中
，会随着不休的传代并逐步不变
。从时空角度来看
，从肿瘤组织被切除脱离患者体内这一刻起头
，病人体内的肿瘤组织和以此为物质基础构建的肿瘤模型相比
，就像于一点分叉的两条河道
，各自走上了自己的发展路路
。一方面
，由于患者体内和模型构建的生计前提存在差距
，会由于表观遗传、微环境迷失等成分
，导致病人体内的肿瘤特点与肿瘤模型之间的差距被逐步富集放大；另一方面
，由于二者同宗同源
，有着一样的基因布景
，使得肿瘤模型（如肿瘤类器官）依然具备了仿照病人肿瘤部门特质的能力
。这里体现了肿瘤类器官的“个别特异性”
。

然而
，从通常模型角度来看
，无论是肿瘤类器官、PDX模型
，抑或是商用的细胞系或CDX模型
，模型自身的特点
，如癌种、基因突变特点、靶点表白特点、表观遗传学特点、状态结构特点等
，都能够成为科学钻研的切入点
，为钻研所用
。这体现了肿瘤类器官作为一种尝试模型工具的“泛性”特点
。

04 肿瘤类器官的药效和CDX模型的药效相比
，哪个更好？

张巍钟博士：药效的“曲直”是一个宽泛的问题
，对于肿瘤类器官、肿瘤细胞系、PDX、CDX模型而言
，依然是凭据分歧需要场景
，有针对性地选择使用
，各取所需
。

若是以对某药物的敏感性凹凸论“曲直”
，那么敏感性取决于模型特点
，好比是否存在特点突变、靶点表白情况、模型可塑性与耐受力的强弱、选取2D或3D等分歧造就方式等成分
。

若是以药效尝试的设计上哪种模型更被青睐定“曲直”
，那么该当以尝试的设计、主张以及需要为导向
，来选择相宜的模型进行尝试
。

若是以药效尝试在临床前IND的说服力强弱而论
，目前各人在逐步偏差于将肿瘤类器官模型引入临床前的药物筛查、药效评价和机理分析
，另表也偏差于增长更多PDX模型的体内药效评价
，获得分歧PDX模型对所选药物的药效了局
，以队列分析的方式
，获得更拥有统计学意思的尝试了局
，来为IND申报增长说服力
，好比选择所针对癌种的、对指标靶点表白存在凹凸差距的两组PDX模型
，来测试其对指标药物的药效情况
，以此更正确地判断药物与靶点表白之间的关系以及药物在分歧病人起源模型上的阐发
，获得更好的临床有关性和转化医学方面的钻研意思
。

若是您对于新药研发临床前钻研过程中有一些猜疑或者想要深刻相识的专题内容
，能够留下您的问题和建议
，J9集团但愿和您一路
，索求新药研发的奇妙世界
。

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J9集团肿瘤类器官（PDXO）模型构建服务

截至2025年3月
，J9集团已从PDX生物库成立了30多种PDXO模型
，涵盖结肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌等多种癌症类型
，实现了明场照片分析、病理学HE染色分析和全表显子测序
。

J9集团肿瘤模型构建服务

J9集团药效部在肿瘤药物研发上成立起一套美满的药效评价系统
，涵盖了480⁺种肿瘤药效评价模型
，蕴含CDX模型、PDX模型、同种移植肿瘤模型、异种移植肿瘤模型、人源肿瘤移植模型
，以及肿瘤多药耐药模型等
。