药物研发的重要思路是通过药物来抑造或引发疾病发病机造中的某一个靶点。但是
，近年来系统生物学为不休发展的药物研发提供了一种新的思路：多靶点药物医治。同时
，对疾病发病机造的进一步钻研和意识也讲了然
，单独靶点的抑造或引发
，在复杂疾病医治中有局限性。多靶点药物医治
，可使药物同时作用于多个靶点
，对各靶点的作用能够产生协同效应
，使总效应大于各单效应之和
，达到最佳的医治成效。

多靶点药物的概括

多靶点药物按组分的分歧能够分为三种大局。其一为：多种药物结合用药
，弊端是所含药物彼此间容易产生相互作用而产生不良反映。其二为：多组分单药片
，即在一个给药单元中含有多种活性组分。其三为：某一单组分药物能够同时选择性作用于多个分子靶点
，即严格意思上的多靶点药物。单组分药物在药物代谢上是较结合用药和多组分的药物有更多优势的
，因其能够克服各组分相互作用产生的不良反映。

由于单靶点药物只能调控疾病过程中的一个点
，而各类临床沉大疾病通常是多沉成分导致的了局
，且其病理机造及疾病医治过程极度复杂。因而
，单靶点药物往往会有医治成效欠安、药物筛选效能不高档弊端。而多靶点药物能够同时作用于多个病理环节、多种发病机造而产生协同作用成效
，从而提高药物的疗效。

药物靶标通常处于多个信号通路中
，拥有多沉生物学职能
，过度激活或抑造某毕生物靶标
，在过问一种生物学职能的同时
，也能够影响其它正常生物学职能
，从而导致毒副作用的产生。多靶点药物能够更好的平衡多个病理成分间的关系
，能够在相对更低的血药浓度水平
，产生单靶点药物必要高浓度能力产生的生物学效应
，且对生物靶标通常拥有弱亲和力的特点
，因而能够削减药物的不良反映。

生物机体是一个复杂的可自我调节和平衡的系统
，持久使用某一单靶点药物医治疾病
，能够诱导机体内部的适应性变动从而激活匹敌；せ旎蛘吲月反セ斓
，使疾病对该种药物不再敏感
，造成药物的耐药性。而多靶点药物能够通过同时过问疾病的重要致病靶标及其代偿信号通路或者其；ば孕藕磐范骷跫膊《砸┪锊哪鸵┬。

多靶点药物必要协调平衡多方面的参数使之处于适度区间
，如药效学方面必要思考靶标组合的合理性、活性的平衡性和靶标的选择性；药动学方面
，要思考ADME各方面个性的适当与否；在化学方面
，要思考其理化性质的相宜与否等；靶标组合方面
，它要求选择疾病病理机造中最关键的几个靶标进行组合
，并保障靶标组合的合理性；活性平衡方面
，多靶点药物对各靶点的作用强度靠近而不宜差距太大；靶标选择方面
，多靶点药物只选择作用于所确定的靶标组合
，而不应对其他靶标有有余的活性
，以减幼不用要的副作用。

只管存在好多问题和难题
，随着现代系统生物学、化学生物学以及推算机辅助药物设计技术等的发展
，多靶点药物的钻研也在一步步的拓展。

已上市多靶点药物的概况

随着多靶点药物发现技术的不休成熟
，已经有越来越多的多靶点药物进入临床利用
，尤其是在癌症、糖尿病、病毒和细菌习染等复杂性疾病中。近年来
，FDA先后核准了多个多靶点酪氨酸激酶抑造剂上市
，蕴含2005年获批的索拉非尼、2006年获批的达沙替尼、2007年获批的舒尼替尼和拉帕替尼。另表
，多靶点药物还蕴含心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等等。

索拉菲尼是第一个用于肿瘤医治的多靶点激酶抑造剂
，能抑造RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性
，同时能够抑造VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性。索拉菲尼拥有双沉抗肿瘤作用
，既能够阻断有由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号转导通路
，直接抑造肿瘤细胞的增殖
，还能够通过作用于VEGF、PDGF-β等受体
，抑造新生血管的形成和阻断肿瘤细胞的营养供给和代谢而达到遏造肿瘤成长的主张。在2005年12月
，美国FDA就核准其用于医治晚期肾癌
，后2007年11月
，美国FDA再次核准其用于无法切除医治的晚期肝癌。该药在我国别离于2006年和2008年被核准用于晚期肾癌和晚期肝癌的医治。2011~2015陆续五年
，索拉非尼的年销售额超过10亿美元。

索拉非尼抗靶向细胞增殖和血管天生示意图

舒尼替尼是一种新型吲哚酮类口服、选择性多靶点酪氨酸激酶抑造剂
，除抑造VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β的活性表
，同时也抑造几衷熹他有关的酪氨酸激酶的活性
，蕴含c-KIT、FLT-3和RET受体
，拥有抗血管天生和抗肿瘤活性的双沉作用。美国FDA已经核准其用于晚期肾细胞癌
，胃肠间质瘤和晚期胰腺神经内排泄瘤。临床前期钻研批注
，舒尼替尼可能有效抑造人NSCLC异种移植瘤模型的成长。多项临床钻研评估了舒尼替尼在晚期NSCLC医治中的作用
，初步显示其在多线医治后的晚期NSCLC中仍能获得肯定的疗效
，能改善患者生计
，且毒性耐受。

阿西替尼是新一代强效的多靶点药物
，其重要的作用靶点为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT
，是目前对VEGFR信号通路抑造率最强的酪氨酸激酶抑造剂
，在多种实体肿瘤中显示出优良的抗肿瘤活性。FDA已核准用于晚期肾细胞癌的二线医治。在一项阿西替尼单药医治晚期NSCLC的II期临床钻研中
，显示了其在NSCLC患者中优良的抗肿瘤活性和安全性。

尼达尼布为三沉酪氨酸激酶抑造剂
，靶点蕴含VEGF、PDGF和FGF
，也可抑造MAPK和AKT的激活。体表钻研批注
，尼达尼布能持续抑造VEGFR-2达30幼时以上。I-II期临床钻研显示
，尼达尼布对第一、二线医治失败的复发转移性NSCLC及部门晚期NSCLC有效
，部门患者阐发为肿瘤缩幼
，病情不变。

新多靶点抑造剂的发现

抑造p53-MDM2蛋白结合和组蛋白去乙；(HDACs)是抗肿瘤药物开发的沉要靶点。受MDM2和HDACs协同作用的启发
，Shipeng He等人发现了第一个MDM2/HDACs双抑造剂(14d)
，对MDM2/HDACs这两个靶点都有很好的活性,且其抗肿瘤机造在癌细胞中得到验证
，为新型抗肿瘤药物的开发提供了一种很有前途的幼分子抑造剂^[1]。

p53是一种转录因子,在预防肿瘤发展中表演着沉要角色。约莫50%的人类癌症与p53的失活有关^[2]。MDM2基因上的rs2279744位点产生突变后
，其蛋白产品可能与 P53 蛋白结归并加强其降解
，从而导致 P53 蛋白的抑癌作用减弱。因而
，抑造p53-MDM2蛋白质结合成为了一种新兴有前途的癌症医治战术^[3]。钻研发现
，单一化合物同时调造多个靶点可能会产生越发卓越的功效以及更少的副作用^[4]。组蛋白去乙；(HDACs),一种表观遗传酶,在调节肿瘤抑造基因的表白方面阐扬着至关沉要的作用^[5]。然而,大无数HDAC抑造剂必要与其他抗肿瘤药物结合使用,实现协同效应^[6]。因而
，
，Shipeng He等人合理钻研设计了首个MDM2/HDAC双抑造剂（14d）。在A549异种移植模型中
，双抑造剂14d的抗肿瘤成效优良
，证了然这种新型多靶向抗肿瘤药物设政战术的价值。

在临床上
，白血病患者常因化疗疗效有限
，且易受侵袭性真菌病原习染。Yahui Huang等人提出了一种新的医治战术：幼分子抑造剂能够同时医治白血病和侵袭性真菌习染(IFIs)。新型Janus激酶2(JAK2)和组蛋白去乙；(HDAC)双沉抑造剂对血液细胞系拥有较强的抗增殖活性。其中
，化合物20a是一种高度活性和选择性的JAK2/ HDAC6双沉抑造剂
，在几种急性髓系白血病(AML)模型中显示出极好的体内抗肿瘤作用
，并可与氟康唑协同医治耐药的白色想珠菌习染^[7]。

Christel J Menet提到幼分子抑造剂6
，它拥有较好的选择性和优良的口服生物利用度
，并在JAK1和TYK2的双沉抑造给药规划中获得了临床益处。在最近的一篇论文中^[8],钻研了局批注,TYK2 / JAK1抑造剂6有在健全受试者和斑块性银屑病患者中有优良的安全性和耐受性
，此结论支持抑造剂6在银屑病及其他炎性疾病医治中值得进一步临床钻研。

     从目前药物研发的形势来看
，创新药物的研发是火烧眉毛的
，而提高药物研发的综合水平是我国所面对的重要难题。因而
，在对已知靶点合理的、最大可能的利用是可尝试且回报率高的钻研方向
，也应多关注于多靶点药物的设计
，从而获得更多新的多靶点抑造剂
，给疾病患者带来更好的医治成效。

参考文件：

1
，ShipengHe, Guoqiang Dong, Shanchao Wu, Kun Fang, Zhenyuan Miao, Wei Wang and ChunquanSheng.Small Molecules Simultaneously Inhibitingp53-Murine Double Minute 2 (MDM2) Interaction and Histone Deacetylases (HDACs):Discovery of Novel Multitargeting Antitumor Agents.J. Med. Chem.  61, 16, 7245-7260.

2
，Hainaut,P. Hollstein, M. P53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv.Cancer Res. 1999, 77, 81– 137.

3
，Wang,S. Zhao, Y. Bernard, D. Aguilar, A. Kumar, S. Targeting the MDM2-p53protein-protein interaction for new cancer therapeutics. Top. Med. Chem. 2012,8, 57– 79.

4
，Singh,A. K. Chauhan, S. S. Singh, S. K. Verma, V. V. Singh, A. Arya, R. K.Maheshwari, S. Akhtar, M. S. Sarkar, J. Rangnekar, V. M. Chauhan, P. M. S.Datta, D. Dual targeting of MDM2 with a novel small-molecule inhibitorovercomes TRAIL resistance in cancer. Carcinogenesis 2016, 37, 1027– 1040.

5
，Ropero,S. Esteller, M. The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer. Mol.Oncol. 2007, 1, 19– 25.

6
，Ong,P. S. Wang, X. Q. Lin, H. S. Chan, S. Y. Ho, P. C. Synergistic effects ofsuberoylanilide hydroxamic acid combined with cispiatin causing cell cyclearrest independent apoptosis in platinum-resistant ovarian cancer cells. Int.J. Oncol. 2012, 40, 1705– 1713.

7
，YahuiHuang, Guoqiang Dong, Huanqiu Li, Na Liu, Wannian Zhang and Chunquan Sheng.Discovery of Janus Kinase 2 (JAK2) andHistone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors as a Novel Strategy for theCombinational Treatment of Leukemia and Invasive Fungal Infections.J. Med. Chem. 2018, 61, 6056?6074.

8
，Banfield,C. Scaramozza, M. Zhang, W. Kieras, E. Page, K. M. Fensome, A. Vincent, M.Dowty, M. E. Goteti, K. Winkle, P. J. Peeva, E. The Safety, Tolerability,Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of a TYK2/JAK1 Inhibitor (PF-06700841)in Healthy Subjects and Patients With Plaque Psoriasis. J. Clin. Pharmacol.2018, 58 (4), 434–447.